2026年1月6日，中国医学科学院基础医学研究所王晨轩团队在 Nature Communications 《自然通讯》发表了题为“Atypical β-Strand Insertion Mediates the Noncovalent Cross-Linking in Amyloid Aggregates”（蛋白质聚集体片层堆叠的非经典机制：跨β-片层楔钉榫构象）的论文，研究通过单分子成像，在多种淀粉样聚集体系中发现一种非经典的β-链插入机制，表明少量β-链可作为跨β-片层的连接元件，调控聚集体结构的有序性与稳定性。
蛋白–蛋白相互作用（PPIs）是细胞信息传递和分子通路调控的基础。短肽结构基序可通过β-片层增强、β-链插入/互补及β-链拉链等方式介导分子识别，在多种疾病相关过程中发挥重要作用。以淀粉样蛋白为代表的β-片层聚集体往往表现为多种共存构象。现有结构解析技术依赖平均化重构并聚焦有序核心区域，柔性及低丰度构象难以捕获，超过95%的人类PPIs仍缺乏结构信息，在分子装配中的作用机制尚不明确。
研究团队采用基于扫描隧道显微术（STM）的单分子成像方法，对半乳糖凝集素-3、Aβ42、hIAPP、TDP-43等多种淀粉样蛋白的片段聚集体开展研究，在亚分子尺度捕获非周期性、低丰度结构信号。研究发现了一种此前未被报道的β-链插入模式：跨β-片层楔钉榫构象（Cross-β-strand linker）。该结构通过在相邻的两个β-片层之间共享一条β-链实现淀粉样聚集体的跨片层连接。该构象在不同体系中的丰度仅为2.1%–14.2%，却参与了17.3%–62.0%的β-链间相互作用，呈现“低丰度—高贡献”特征。方法学上，团队将眼科图像检查中用于解析空间频率分布的方法引入凝聚态物理单分子水平分析，采用二维短时傅里叶变换实现β-片层有序度的空间分辨定量分析，发现跨β-片层楔钉榫构象的出现频率与β-片层聚集体结构有序性之间存在关联，为理解淀粉样聚集体提供了新的结构依据。
图. STM单分子影像揭示蛋白–蛋白相互作用中一种非经典的短肽结构基序识别机制
该研究工作得到国家自然科学基金（32471451、92353302、32201243、32201142）、北京市科技新星计划（20240484521）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2025-I2M-KJ-010、2025-I2M-XHXX-076）等项目的支持。基础医学研究所王晨轩研究员、于兰兰副研究员和香港城市大学王铭展博士为论文共同通讯作者，基础医学研究所博士生莫珊珊、已毕业博士生王若楠为论文共同第一作者。国家纳米科学中心的王琛研究员、杨延莲研究员为该工作做出了重要贡献。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-68185-3
