2026年1月14日，中国医学科学院系统医学研究院李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队合作，在 Nature 《自然》上发表题为“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8? T Cell Dysfunction”（泛素连接酶KLHL6驱动 CD8?T细胞功能障碍的抵抗）的研究论文。研究揭示，持续的TCR（T细胞受体）刺激导致E3泛素连接酶KLHL6持续下调，这一分子事件正是驱动T细胞走向耗竭的关键开关。KLHL6的降低抑制了耗竭核心调控因子TOX及线粒体稳态因子PGAM5的降解，从而启动耗竭程序并破坏线粒体功能，最终推动T细胞向终末耗竭状态分化并丧失抗肿瘤能力。该发现回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，并从蛋白信号转导与蛋白稳态调控的角度，为解析T细胞耗竭分化的分子机制提供了重要理论依据。
T细胞耗竭是导致临床上过继性细胞治疗（ACT）抵抗及免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药的重要诱因。肿瘤抗原触发的TCR信号是启动T细胞抗肿瘤免疫应答的初始“钥匙”。然而，若该信号持续、反复地激活，则会将T细胞推向功能耗竭状态，从而丧失抗肿瘤能力。持续性TCR信号如何被转译为耗竭分化程序，其核心调控机制长期以来仍是T细胞生物学领域悬而未决的科学问题。深入解析T细胞耗竭分化的调控路径及关键节点，对于开发抵抗或逆转耗竭分化、提升T细胞免疫治疗效果具有重要意义。
研究团队设计并实施了一种基于计算分析指导的“双重”CRISPR筛选策略，鉴定出E3泛素连接酶KLHL6是同时调控T细胞耗竭程序与细胞内能量代谢的关键因子。研究发现，持续的TCR刺激会导致KLHL6的表达持续下调，随着KLHL6水平降低，耗竭核心调控因子TOX及线粒体稳态因子PGAM5发生异常积累，进一步触发耗竭程序并破坏线粒体功能，二者协同推动T细胞迈向功能衰竭，逐渐丧失对肿瘤的有效杀伤能力。相反，增强KLHL6的表达能够有效阻止耗竭前体T细胞（Tpex）向终末耗竭状态分化，并通过维持Tpex细胞的自我更新和存活能力，实现持久抗肿瘤免疫应答。
图. 泛素化酶KLHL6调控T细胞耗竭分化的机制
该研究确立了泛素化酶KLHL6在慢性感染或肿瘤背景下调控T细胞功能的核心地位，从机制层面阐明了持续抗原刺激如何通过TCR信号驱动耗竭程序。相关发现不仅从蛋白质稳态与降解调控的角度深化了对T细胞耗竭发生机制的认识，也为后续开发靶向TOX与PGAM5的蛋白降解策略，以及筛选增强KLHL6表达或活性的小分子干预手段提供了理论基础和潜在靶点，有望推动 CAR-T、TCR-T 等细胞免疫治疗进一步突破“耗竭瓶颈”。
该研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZD-009、2025-I2M-GCC-006和2025-I2M-TS-15）等项目的支持。系统医学研究院李贵登研究员与Fred Hutchinson癌症研究中心Philip D. Greenberg教授为共同通讯作者，系统医学研究院副研究员程洪成、Fred Hutchinson癌症研究中心苏亚鹏博士及系统医学研究院博士研究生潘晓丽为共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8
